La Enfermedad de Andrade

Descripción

Esta enfermedad se remonta al año 1.500 de la Edad Media en el norte de Portugal. En ese momento era llamada “el mal de los pies”. Eran pescadores fuertes los que empezaban a tener lo que médicamente significa “estepach”, arrastrar los pies. Nadie sabía por qué empezaban arrastrando los pies, luego no podían caminar y más tarde fallecían.

La Polineuropatía Amiloidótica Familiar (PAF) fue descrita por el Dr. portugués Corino Andrade en 1.952, de ahí que sea conocida como Enfermedad de Andrade.

Se trata de una amiloidosis (acumulación de una sustancia proteica denominada amiloide) hereditaria que afecta al sistema conectivo, especialmente al sistema nervioso periférico, es decir, a las células nerviosas y a los nervios que se conectan a los órganos; provocando con el paso de los años una neuropatía sensitiva, motora y autonómica. Esta proteína acumulada es una prealbúmina anormal denominada transtiretina (TTR), producida por el hígado, y encargada normalmente del transporte de sustancias como la hormona tiroidea (tiroxina, T4) y retinol.

El defecto genético se localiza en el cromosoma 18, donde un aminoácido valina es sustituido por un aminoácido metionina en la posición 30 de la cadena de los 127 aminoácidos que forman esa proteína de transporte. Los científicos nombraron a dicho amiloide transtiretina metionina 30 (TTR Met 30), también conocida como transtiretina valina-metionina 30 (TTR ValMet 30).

La PAF tipo 1 es la enfermedad amiloidótica familiar que afecta al sistema nervioso periférico más común, y es hereditaria, pues sólo puede transmitirse de padres/madres a hijos/as. El gen que transmite la enfermedad es dominante, por eso el portador suele desarrollar la enfermedad, pero existe también la posibilidad de ser portador sin padecerla temporalmente o de por vida. En este último caso, se puede transmitir la alteración a su descendencia sin su conocimiento.

Las personas afectadas por dicha alteración, acumulan la sustancia anómala en diversos lugares del cuerpo, produciendo con el paso de los años, una neuropatía mixta y progresiva alterando el funcionamiento de los nervios. Suele iniciarse en la cuarta década de la vida, aunque hay casos más precoces y también más tardíos. Se desconoce el motivo por el que a unos les aparece antes que a otros. Los casos que comienzan clínicamente a una edad más temprana suelen evolucionar más rápidamente. Son signo de mal pronóstico vital la edad avanzada, la presencia de cardiopatía y, muy especialmente, la aparición de malabsorción y malnutrición.

Aunque los síntomas pueden ser muy variados es frecuente que la sintomatología inicial de las personas afectadas con PAF tipo 1 comience en las extremidades inferiores con hormigueos, entumecimiento, pérdida de fuerza y de sensibilidad, pérdida de sudoración; tiene una evolución ascendente, y más tarde afecta a las extremidades superiores, tronco y otras partes del cuerpo. Son síntomas frecuentes los pinchazos, los dolores, las sensaciones de descarga eléctrica y sensación de frío general.

Son características las alteraciones del sistema digestivo. La fundamental es la dismotilidad, que inicialmente causa estreñimiento y posteriormente diarrea crónica y malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano. Son frecuentes las náuseas, los vómitos, las regurgitaciones, la pesadez después de las comidas y la dificultad al tragar. También es frecuente la pérdida de peso y de apetito, arritmias, diversos tipos de anemia, retención de líquidos, edemas, bajadas de azúcar y mareos al cambiar bruscamente de posición debido a la descompensación de la presión arterial. En el miocardio el depósito de amiloide altera relativamente poco la capacidad contráctil, pero da una imagen ecocardiográfica brillante muy llamativa y característica. En los riñones, el depósito de amiloide puede provocar proteinuria e insuficiencia renal. En los ojos, además de opacidades en el cuerpo vítreo con relativamente poca repercusión en la agudeza visual, pueden aparecer hendiduras pupilares, queratoconjuntivitis seca, anomalías de los vasos conjuntivales y glaucomas. Referente a lo sexual, también es muy frecuente y uno de los primeros síntomas, la aparición de disfunción eréctil en el hombre.

Todo lo descrito anteriormente lleva a un deterioro progresivo del enfermo que acaba con la muerte del mismo en un plazo de 10 años aproximadamente. La causa de muerte más frecuente es la aparición de complicaciones sépticas en el contexto de un paciente debilitado, mal nutrido, hipotenso y cardiópata.

La presencia de la PAF tipo 1 se ha confirmado en más de 15 países distintos y se ha detectado una importante incidencia en Mallorca y Valverde del Camino (Huelva). La isla constituye el quinto foco endémico mundial de esta enfermedad sólo superado por los de Portugal, Japón, Suecia y Brasil, y se ha comprobado el aumento anual progresivo de enfermos y portadores asintomáticos.

Como consecuencia del progresivo aumento de nuevos casos, el poder de transmisión de la enfermedad, la discapacidad que ésta ocasiona, y los elevados costes sanitarios y de la Seguridad Social, la PAF tipo 1 constituye un problema de salud pública para la Isla de Mallorca y Valverde del Camino (Huelva).

Diagnóstico

El diagnóstico precoz es vital, pues al ser una enfermedad degenerativa, cuanto antes se frene su evolución mayor calidad de vida tendrá el enfermo.

Existen diferentes métodos para diagnosticar la Enfermedad de Andrade y diferenciarla del resto de amiloidosis:

ANALÍTICA: (se comprueba que la TTR es positiva en suero y el estudio de ADN es compatible con la mutación).

BIOPSIA: de grasa, piel o en último caso de un nervio sural.

ELECTROMIOGRAFÍA: (se comprueba que existe polineuropatía).

OTRAS PRUEBAS: (ecocardiograma, gammagrafía cardíaca, Rx, examen del fondo de ojos, etc…)

Tratamiento

Actualmente el único tratamiento eficaz para los enfermos de PAF tipo 1 es el trasplante hepático, aunque recientemente se ha aprobado en España la primera opción farmacológica desarrollada por Pfizer para retrasar el daño neurológico. Se ha observado que, cuanto antes se realice el trasplante, menor es la repercusión que la enfermedad produce en los órganos por la acumulación de amiloide, lo que hace aún más importante el diagnóstico precoz para frenarla lo antes posible.

El trasplante hepático se propuso como tratamiento de la PAF tipo 1 en 1.990. El hígado es el principal responsable de la síntesis de la variante de la TTR (alrededor del 95%) y, por tanto, si se trasplanta un hígado con un código genético diferente, éste no sintetizará la variante sino la TTR normal. Detrás del 5% restante están el plexo coroideo y la retina.

En el año 1.990 se realizaron los dos primeros trasplantes mundiales a enfermos de PAF en Suecia. En España se llevó a cabo el primero en 1.991 (tercero de la serie mundial) en un enfermo de Albacete. Esto permitió comprobar que, tras el trasplante, la transtiretina anómala pasa a ser prácticamente indetectable en sangre y se detiene la progresión de la enfermedad, observándose en algunos casos una lenta mejoría sintomática e incluso una progresiva disminución del depósito de amiloide. Actualmente se considera que el trasplante hepático debe realizarse en una fase temprana de la enfermedad (lo ideal sería antes del primer año), cuando los síntomas comienzan a limitar la actividad diaria o la calidad de vida del paciente. Hay que evitar hacer el trasplante en una fase demasiado evolucionada de la enfermedad, porque se asocia a una morbimortalidad postrasplante. Además, en los supervivientes la calidad de vida seguiría siendo pobre.

Dada la escasez de órganos para el tratamiento de las enfermedades hepáticas agudas o crónicas, una de las soluciones para incrementar la disponibilidad de hígados para trasplantar es la práctica del denominado trasplante hepático dominó ó secuencial (sugerido por los doctores Miguel Munar-Qués y Pascual Parrilla en 1.992), que consiste en el trasplante de un paciente afecto por la PAF a partir de un donante cadáver y el aprovechamiento de su hígado para trasplantarlo a su vez a otro paciente con hepatopatía crónica. Los hígados de los pacientes con PAF son morfológica y funcionalmente normales, salvo por la producción de la transtiretina anómala, y el tiempo de la incubación hasta la aparición de la amiloidosis (3-4 décadas) puede ser superior a la supervivencia esperable de los enfermos crónicos receptores de trasplante con una edad relativamente avanzada (60 años o más). El trasplante hepático dominó contribuye a no empeorar las largas listas de espera, y se realiza actualmente en algunos centros de trasplante hepático que ofrecen los hígados de los pacientes con PAF a otros pacientes en lista de espera, previa información de los riesgos potenciales. En el año 1.999 se realizó en el Hospital Universitario de Bellvitge el primer trasplante dominó en el estado español.

Consejo genético

De momento el único procedimiento para evitar la extensión de la PAF es el consejo genético a los portadores de la enfermedad. Este consiste en construir el árbol genealógico y aconsejar a los familiares consanguíneos seleccionados, la investigación de la mutación con el marcador bioquímico y/o el análisis del gen para detectar a los portadores asintomáticos. Los que no sean portadores quedarán liberados de la angustia que conlleva pertenecer a una familia con enfermedad hereditaria. Si son positivos, se les informará sobre los tres siguientes aspectos:

1)  Ante todo se le explicará la posibilidad, no cuantificada, de padecer la PAF en el futuro; en nuestra serie la aparición de la enfermedad ha sido muy escasa (16%) por lo que es muy baja la penetración del gen. En buena lógica se le aconseja la revisión anual por un clínico conocedor de la PAF que podrá diagnosticarla en la fase inicial e incluso antes de presentar manifestaciones.

2)  La segunda información se plantea por ser la PAF una enfermedad autosómica dominante. Se le informará al portador y su pareja de las posibilidades de transmitir la mutación a sus descendientes. En los casos que uno es portador heterocigoto (tiene un alelo sano y el otro mutado) y su pareja sana, las posibilidades de transmisión son alrededor del 50%. Si los dos son portadores heterocigotos la probabilidad llegaría al 75%. Y por último, si alguno de ellos es homocigoto (tiene los dos alelos mutados), todos los descendientes serán portadores.

3)  El último aspecto sobre el que deben recibir información es la imposibilidad de inscribirse como donantes de hígado, porque como es lógico podrían originar al cabo de los años el inicio de la enfermedad si el receptor fuera muy joven.

  

 

Incidencia en Valverde

La Enfermedad de Andrade fue diagnosticada inicialmente en varias familias portuguesas y su foco endémico más importante está en Portugal. También se han descrito variantes en Suecia, Finlandia, Japón, Estados Unidos, Brasil y ciertas áreas del Mediterráneo como Italia, Grecia, Turquía e Israel. En España la localización endémica más importante se concentra en la isla de Mallorca (5º foco mundial).

El segundo foco más grande de PAF tipo 1, con mayor número de enfermos, se encuentra en Valverde del Camino (Huelva), siendo más de 30 las personas que han desarrollado la enfermedad. El motivo de este foco se desconoce realmente, aunque se cree que debido a la cercanía con Portugal, algún antepasado portugués que vivió en Valverde pudo ser el que transmitiera el gen.

La variante de la mutación en Valverde es la misma que la de Portugal y Mallorca (TTR Met 30).

En los últimos años hemos observado un aumento de enfermos y portadores, siendo ya el número de casos muy alto para una población tan reducida (12.500 habitantes aproximadamente). Así pues, si nos centramos sólo en Valverde tenemos que decir que la PAF tipo 1 no es una enfermedad rara en esta localidad, ya que supera con creces la cifra estimada de 5 casos por cada 10.000 habitantes para ser considerada rara.

De los casos que han aparecido en Valverde, tenemos que decir que algunos de estos enfermos ya han fallecido. El número de personas que han podido ser tratadas mediante el Trasplante Hepático Dominó han sido 23, de las cuales, 3 fallecieron al poco tiempo de ser trasplantadas. Los demás enfermos han tenido una evolución favorable, observándose con el tiempo una lenta pero progresiva regresión de la enfermedad. Tenemos que destacar que de estos enfermos trasplantados, 6 de ellos han sido intervenidos en el Hospital de Bellvitge (Barcelona), 2 en el Hospital Virgen de La Arrixaca (Murcia) y 15 en el Hospital Virgen del Rocío (Sevilla). Y añadir, que más de la mitad de ellos comenzaron con los síntomas ante de los 40 años.

Recientemente han aparecido posibles nuevos casos que están siendo estudiados en el Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva. Si fuera positivo el diagnóstico de alguno de ellos y candidato para el trasplante, será derivado a la Unidad de Digestivo y Trasplante Hepático del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla para su estudio.

La mayoría de los casos que han aparecido provienen de familias distintas, lo que nos lleva a pensar que el número de portadores asintomáticos puede superar con creces el centenar de personas. Además de este foco de Valverde, dentro de la provincia han aparecido otros enfermos en pueblos como Beas, Moguer, Nerva, etc…

Es de vital importancia la concienciación médica y ciudadana. Que los médicos tengan presente la enfermedad en Valverde para un diagnóstico precoz y poder tratarla lo más rápidamente posible. Es muy importante también saber que se puede ser portador, e intentar llegar a la máxima población posible, actuando rápido si se conoce a alguien con síntomas relacionados.

Todo esto confirma que estamos ante un problema de salud pública muy importante no solo en Valverde, sino también en Huelva y Andalucía.

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